新冠病毒等多种包膜病毒的糖蛋白在天然状态下呈现三聚体形式. 三聚体蛋白通常较单体蛋白具有更优的免疫原性. 目前使用非人蛋白来源的 Foldon 等三聚体基序可促使目的蛋白形成稳定三聚体, 但这些基序的强免疫原性会削弱目的蛋白的免疫应答, 限制了其在疫苗抗原设计中的应用. 在本研究中, 发现并利用重组人源化 Ⅲ 型胶原蛋白 (Rh3C) 作为新型三聚体基序, 利用合成生物学方法, 与新冠病毒刺头 (spike) 蛋白受体结合域 (RBD) 融合表达后促使 RBD 形成三聚体. 这种胶原-RBD (Rh3C-RBD) 三聚体蛋白在免疫小鼠后, 较 RBD 单体蛋白诱导产生了更高滴度的结合抗体和中和抗体. 此外, 我们还进一步验证了该 Rh3C 基序与流感病毒 HA1 蛋白融合后, 较 HA1 单体蛋白可在小鼠体内诱导更强效的抗体应答. 因此, 这种新型的 Rh3C 基序, 有望广泛用于三聚体疫苗抗原的设计和优化.