Pemerintah telah melakukan berbagai upaya pencegahan dan penanggulangan COVID-19 seperti penegakan hukum dengan Protokol Kesehatan COVID-19. Namun, pelanggaran terhadap protokol kesehatan masih sering terjadi di berbagai kalangan termasuk mahasiswa. Oleh karena itu, penelitian ini bertujuan untuk mengetahui faktor yang mempengaruhi kepatuhan protokol kesehatan COVID-19 pada mahasiswa. Penelitian ini menggunakan desain studi potong-lintang dengan teknik quota sampling dan dilakukan pada bulan Oktober 2020. Partisipan pada penelitian ini sebanyak 468 mahasiswa di Jawa Timur. Partisipan mahasiswa yang patuh terhadap protokol kesehatan COVID-19 sebesar 61,3%, sedangkan yang tidak patuh masih cukup tinggi (38,7%). Faktor yang berhubungan signifikan dengan kepatuhan protokol kesehatan COVID-19 adalah pengetahuan, motivasi, dan masalah kesehatan sedangkan perubahan gaya hidup tidak berhubungan signifikan dengan kepatuhan protokol kesehatan COVID-19. Partisipan dengan pengetahuan yang tinggi (AOR 5,54 95% CI: 2,68-11,49), motivasi baik (AOR 2,15 95% CI:1,43-3,22), dan memiliki masalah kesehatan (AOR 1,19 95% CI: 0,52-2,73) cenderung lebih patuh untuk terhadap protokol kesehatan COVID-19. Dengan demikian, diperlukan upaya yang terencana untuk meningkatkan pengetahuan dan motivasi supaya kepatuhan terhadap protokol kesehatan COVID-19 meningkat secara signifikan.